指南概述

• 目的：协助泌尿科医生和相关专业医疗人员治疗男性不育症
• 发布历史：2001 年首次发布，2004、2007、2010、2013、2014、2015 年全文更新，2016 年进行范围搜索并更新
• 可用出版物：快速参考文件（口袋指南），有印刷版和多种移动设备版本；男性不育症小组在欧洲泌尿学杂志发表多篇科学出版物
• 小组组成：由接受过男科特殊培训、有男性不育症诊断和治疗经验的泌尿科医生、内分泌科医生和妇科医生组成

流行病学与病因 - 一般原则

• 定义：世界卫生组织定义“不育症是指有性行为且未采取避孕措施的夫妇一年内未能自然受孕”
• 病因：先天性或后天性泌尿生殖系统异常、恶性肿瘤、泌尿生殖道感染、阴囊温度升高、内分泌紊乱、遗传异常、免疫因素等；30 - 40% 为特发性男性不育
• 建议：同时检查双方以对不育症进行分类；诊断和管理男性不育时考虑女性伴侣生育状况；检查所有诊断为生育问题的男性的泌尿生殖系统异常

预后因素与诊断评估 - 一般原则

• 预后因素：不育持续时间、原发性或继发性不育、精液分析结果、女性伴侣年龄和生育状况
• 诊断评估
  • 精液分析：按世界卫生组织指南进行，结果异常需进一步男科评估
  • 建议：按世界卫生组织实验室手册进行精液分析；至少两次精液分析异常时进行进一步男科评估；遵循 2010 年世界卫生组织手册进行男性不育的诊断和评估

导致男性不育的病症

原发性生精功能障碍

• 病因：先天性（无睾症、睾丸发育不全/隐睾症、遗传异常）、后天性（创伤、睾丸扭转、炎症后形式、外源性因素、全身性疾病、睾丸肿瘤、精索静脉曲张、手术）、特发性
• 诊断评估
  • 精液分析：非梗阻性无精子症中，精液离心后显示无精子
  • 激素测定：通常表现为高促性腺激素性腺功能减退
  • 超声检查：阴囊超声和经直肠超声有助于发现梗阻、睾丸发育不全和肿瘤迹象
  • 睾丸活检：适用于非梗阻性无精子症患者，显微外科睾丸精子提取术效果最佳
• 证据总结与建议：为精子提取候选人提供遗传咨询；非梗阻性无精子症患者同时进行睾丸活检和多部位睾丸精子提取术

不育相关的遗传疾病

• 染色体异常
  • 性染色体异常（克氏综合征及变异型）：最常见，表现多样，部分患者可通过睾丸精子提取术获取精子，建议进行植入前遗传学诊断或羊膜穿刺分析
  • 常染色体异常：为有常染色体核型异常的夫妇提供遗传咨询，进行体外受精/卵胞浆内单精子注射时应进行植入前遗传学诊断或羊膜穿刺分析
  • 精子染色体异常：多色荧光原位杂交可用于检查精子染色体构成
• 基因缺陷
  • X 连锁遗传疾病与男性生育：X 连锁隐性疾病在男性中表现，缺陷传给女儿
  • 卡尔曼综合征：有促性腺激素缺乏性性腺功能减退和嗅觉丧失，可通过激素治疗诱导生精，建议治疗前进行基因筛查
  • 轻度雄激素不敏感综合征：以男性不育为主要或唯一症状
  • 其他 X 相关疾病：X 染色体上有睾丸特异性或高表达基因，Y 染色体微缺失是严重少精子症和无精子症的常见原因

Y染色体微缺失

• 临床意义：与精子发生失败有明确因果关系，正常精子症男性中无Y缺失；无精子症男性Y缺失频率最高（8 - 12%），少精子症男性次之（3 - 7%）；精子浓度 > 500万/mL时缺失极罕见（~0.7%）；AZFc缺失最常见（65 - 70%），AZFb和AZFb + c或AZFa + b + c区域缺失次之（25 - 30%），AZFa区域缺失罕见（5%）；AZFa区域完全缺失与严重睾丸表型相关，AZFb区域完全缺失与精子发生停滞相关，AZFc区域完全缺失表型多样；经典AZF缺失与隐睾或睾丸癌风险无关，对睾丸精子提取有诊断和预后价值
• Y微缺失检测：适应症基于精子计数，包括无精子症和严重少精子症（精子计数 < 500万/mL）；欧洲男科学会（EAA）指南使Yq检测更可靠，其引物可检测 > 95%临床相关缺失
• AZF缺失遗传咨询：Y缺失会传给男性后代，遗传咨询是必需的；父子微缺失情况大多相同，但儿子可能缺失范围更大；儿子精子发生失败程度难以预测；完全AZFc缺失男性精子性染色体无着丝粒，后代有患45,X0特纳综合征等风险，但实际出生婴儿表型正常；ICSI治疗时，需对男性后代生育状况长期随访，可考虑年轻时冷冻精子
• Y染色体“gr/gr”缺失：发生在AZFc区域，增加少精子症风险2.5 - 8倍；少精子症患者中频率约4%，是精子生成受损的重要风险因素；频率和表型表达因种族而异，常规筛查仍有争议；可能是睾丸生殖细胞肿瘤潜在风险因素，部分AZFc缺失可能导致下一代完全AZFc缺失
• 常染色体缺陷：多种遗传性疾病与严重全身性异常和不育相关，如普拉德 - 威利综合征等；需整体考虑患者及其伴侣照顾孩子的能力来处理生育问题

囊性纤维化突变与男性不育

• 疾病概述：囊性纤维化（CF）是常染色体隐性致命疾病，白种人常见，4%为CFTR基因突变携带者；CFTR基因影响射精管等生殖器官形成，先天性双侧输精管缺如（CBAVD）与CFTR基因突变相关；临床诊断易漏诊，无精子症男性应仔细检查排除CBAVD；数据库列出约1500种突变，常见突变因种族而异，5T等位基因应在CBAVD患者中分析；常规检测通常针对特定社区常见突变，未发现第二突变时建议直接测序全基因
• 输精管异常与肾脏异常：单侧输精管缺如通常与同侧肾脏缺如相关，此类情况无需CFTR突变筛查；单侧输精管缺如伴正常肾脏时需筛查；双侧和单侧输精管缺如均应进行腹部超声检查

未知遗传疾病

• 大多数特发性精子发生障碍可能由精子发生候选基因突变或多态性引起，但除Y染色体相关外，尚未发现临床相关基因；新分析方法显示拷贝数变异（CNVs）的重要性，下一代测序有望取得进展；ICSI使严重精子发生受损男性生育，但孩子有胎儿异常风险，ICSI婴儿性染色体新发畸变和父系遗传结构异常风险增加，辅助生殖技术治疗与多种缺陷和脑瘫风险增加相关

精子DNA碎片化

• 少精子症男性精子DNA损伤增加，自然受孕机会降低，早期妊娠丢失机会增加

遗传咨询与ICSI

• 应向夫妇充分告知孩子风险，帮助其决定是否进行ICSI；夫妇意愿与未来孩子利益冲突时，可能应停止治疗；双方均携带缺陷时，孩子患病风险达50%，许多临床医生认为继续治疗不道德；夫妇需考虑植入前诊断

遗传学疾病证据总结与建议

• 证据总结：精子发生受损男性染色体异常患病率高，AZF缺失是精子发生受损明确原因，gr/gr缺失是精子生成受损重要风险因素
• 建议：所有精子受损男性进行标准核型分析；有遗传异常夫妇和携带潜在可遗传疾病患者进行遗传咨询；克氏综合征患者长期内分泌随访和必要时雄激素替代治疗；梗阻性无精子症患者使用ICSI时不进行微缺失检测；Yq微缺失男性及其伴侣进行ICSI时告知微缺失传递情况；输精管结构异常男性及其伴侣进行CFTR基因突变检测

梗阻性无精子症

• 分类：睾丸内梗阻（占OA患者15%，先天性较后天性少见）、附睾梗阻（最常见，影响30 - 67%无精子症男性，先天性常表现为CBAVD，后天性多由附睾炎等引起）、输精管梗阻（后天性常见于输精管结扎后，先天性常见为CBAVD）、射精管梗阻（占OA病例1 - 3%，分为囊性和炎症后梗阻，常伴有精液量低等表现）、远端精道功能性梗阻（可能与局部神经病变有关，常伴有尿动力学功能障碍）
• 诊断评估：临床病史（遵循不育男性诊断评估建议）、临床检查（至少一侧睾丸体积 > 15 mL，可能有附睾增大等表现）、精液分析（至少两次检查，无精子症需离心后确认，精液量低时需检查尿液）、激素水平（血清FSH水平正常，但不能排除睾丸原因，抑制素B对正常精子发生预测价值更高）、睾丸活检（必要时排除精子发生失败，可结合TESE进行精子冷冻保存）
• 疾病管理：针对不同类型梗阻进行相应治疗；睾丸内梗阻推荐TESE取精；附睾梗阻中CBAVD患者可进行MESA，也可选择TESE和PESA，后天性附睾梗阻推荐显微外科重建，术前或无法重建时应抽吸精子冷冻保存；近端输精管梗阻中输精管结扎后需显微外科输精管复通术，有附睾梗阻时行显微外科输精管吻合术；远端输精管梗阻中双侧大缺陷通常难以纠正，可采用TESE/MESA或近端输精管精子抽吸冷冻保存；射精管梗阻根据病因选择经尿道射精管切除术（TURED）等治疗，手术成功率有限，可考虑其他取精方法
• 证据总结与建议：证据总结为精道梗阻性病变在无精子症或严重少精子症且睾丸大小和生殖激素正常患者中常见，精索静脉曲张与多种男科疾病相关；建议为输精管或附睾梗阻导致的无精子症进行显微外科输精管吻合术或输精管附睾吻合术，有精子冷冻保存条件时使用取精技术

精索静脉曲张

• 分类：亚临床型（休息或Valsalva动作时不可触及或不可见，需特殊检查发现）、1级（Valsalva动作时可触及）、2级（休息时可触及，但不可见）、3级（休息时可见且可触及）
• 诊断评估：临床检查诊断，超声检查和彩色双功分析确认，治疗中心可能需X线确认
• 基本考虑：精索静脉曲张与男性生育力降低关系不明，但手术矫正后精液通常改善，可逆转精子DNA损伤；临床精索静脉曲张手术治疗可改善精液参数，但亚临床精索静脉曲张手术对自然妊娠无效，精液参数正常男性治疗无优势；青少年精索静脉曲张有过度治疗风险，仅在睾丸生长发育不良和精液质量受损时建议预防性治疗
• 疾病管理：多种治疗方法，显微外科精索静脉结扎术最有效，并发症少、复发率低，但需显微外科培训，其他方法仍可行
• 证据总结与建议：证据总结为部分男性精索静脉曲张与睾丸渐进性损伤和生育力降低相关，青少年治疗有过度治疗风险，临床精索静脉曲张伴少精子症和不明原因不育男性手术治疗有效；建议为青少年睾丸渐进性发育不良时治疗精索静脉曲张，精液分析正常和亚临床精索静脉曲张不育男性不治疗，临床精索静脉曲张、少精子症和不明原因不育男性治疗

性腺功能减退症

• 概述：特征为睾丸功能受损，影响精子发生和/或睾酮合成，症状取决于雄激素缺乏程度和发病时间
• 流行病学与病因：分为原发性（高促性腺激素性）、继发性（低促性腺激素性）和雄激素不敏感（终末器官抵抗）三类，每类有多种常见疾病
• 特发性促性腺激素缺乏性性腺功能减退症：病因、诊断和治疗管理；特发性低促性腺激素性性腺功能减退症特征为促性腺激素和性激素水平低，无下丘脑 - 垂体 - 性腺轴解剖或功能异常，可能与嗅觉异常相关；约30%先天性病例有候选基因突变，应在辅助生殖前筛查；雄激素替代可恢复正常雄激素水平和第二性征，刺激精子生成需hCG联合FSH等治疗，下丘脑起源者可用脉冲式GnRH治疗，青春期前发病患者可能需1 - 2年治疗实现精子生成
• 高促性腺激素性腺功能减退症：病因、诊断和治疗管理；多种睾丸衰竭疾病与之相关，多数仅影响生殖功能，FSH水平升高，部分患者LH升高和雄激素缺乏；实验室诊断基于FSH升高、睾酮降低和LH升高，应考虑性激素结合球蛋白水平，清晨采血评估睾酮；考虑生育或男性不育患者一般不进行雄激素替代治疗，肥胖患者可使用抗雌激素和芳香化酶抑制剂
• 建议：有症状的原发性和继发性性腺功能减退症非生育患者进行睾酮替代治疗；低促性腺激素性性腺功能减退症患者使用有效药物诱导精子生成；不使用睾酮替代治疗男性不育

隐睾症

• 概述：是男性生殖器最常见先天性异常，本指南仅涉及成人管理
• 病因与病理生理：未降睾丸的病理生理影响（生殖细胞退化、与生育的关系、生殖细胞肿瘤）；可能是睾丸发育不全综合征（TDS）一部分，TDS还包括尿道下裂、生育力降低、恶性肿瘤风险增加和Leydig细胞功能障碍；生殖细胞退化在1岁后明显，数量在第2年下降；建议早期治疗（6个月后1年内手术，最迟18个月）以保护精子发生和激素产生，降低肿瘤风险；手术治疗最有效，GnRH药物治疗可能有益，hCG治疗可能有害，不建议常规使用
• 与生育的关系：Impaired semen parameters；Early surgery benefits fertility；Unilateral: similar paternity rate；Bilateral: lower paternity rate
• 生殖细胞肿瘤：Risk factor for testicular cancer；Orchidopexy before puberty may reduce risk
• 疾病管理：Hormonal treatment: not recommended for adults；Surgical treatment（Adolescence: remove intra - abdominal testis；Adulthood: keep palpable testis；Complications: vascular damage, atrophy；Biopsy for ITGCNU recommended）
• 证据总结与建议：Multifactorial origin；Associated with infertility and tumours；Avoid adult hormonal treatment；Biopsy for ITGCNU if correcting in adulthood

特发性男性不育

• 疾病管理：经验性治疗；Empirical treatments（Clomiphen citrate and tamoxifen may help；Androgens, etc. not effective；Gonadotrophins need caution；Antioxidants may increase sperm and live - birth rates）
• 建议：Treat hypogonadotropic hypogonadism；No clear recommendation for other treatments

男性避孕

• 输精管结扎术：手术技术（No - scalpel: least invasive；Cauterisation and fascial interposition: most effective）、并发症（Acute: haematoma, infection, epididymitis；Long - term: chronic pain）、失败（Low recanalisation risk；Persistent motility indicates failure）
• 咨询：Irreversible, low complication, failure risk, post - procedure contraception
• 输精管复通术：手术技术、并发症、失败情况；Success rates vary；Time since vasectomy affects pregnancy rate；Tubulovasostomy for secondary obstruction；Cost - effective compared to sperm retrieval/ICSI
• 证据总结与建议：Vasectomy is effective and safe；Inform patients about risks；Sperm retrieval/ICSI as second - line

男性附属性腺感染与不育

• 引言：Infections may cause infertility
• 诊断评估：射精分析、微生物学检查、白细胞、精子质量、精浆改变、腺分泌功能障碍、活性氧物种
• 附睾炎：诊断评估、疾病管理
• 疾病管理：Chronic prostatitis: relieve symptoms；Epididymitis: antibiotic therapy
• 证据总结与建议：Urethritis and prostatitis not clearly linked to infertility；Antibiotics may improve sperm but not conception；Refer partners of N. gonorrhoeae or C. trachomatis - related epididymitis

生殖细胞恶性肿瘤与睾丸微钙化

• 生殖细胞恶性肿瘤与男性不育：Common in young Caucasian men；Associated with cryptorchidism, hypospadias
• 睾丸生殖细胞癌与生殖功能：Decreased semen quality；Orchidectomy risk of azoospermia；Risk of hypogonadism
• 睾丸微石症：Associated with various conditions；Considered premalignant；Biopsy for high - risk patients
• 建议：Self - examination for TM patients；No biopsy for low - risk TM；Biopsy for high - risk TM；Surgical exploration for suspicious findings；Follow TGCT patients

射精障碍

• 分类与病因：不射精、性高潮缺失、延迟射精、逆行射精、无力射精、早泄
• 诊断评估：临床病史、体格检查、射精后尿液分析、微生物学检查、可选诊断检查
• 疾病管理：病因治疗、对症治疗（早泄、逆行射精、不射精）；Aetiological treatment；Symptomatic treatment（Premature ejaculation: dapoxetine, etc.；Retrograde ejaculation: drugs, sperm collection；Anejaculation: vibrostimulation, electro - ejaculation）
• 证据总结与建议：Treat aetiologically first；Pharmacological treatment options

精液冷冻保存

• 储存指征：Storage at sub - zero temperatures to stop cell metabolism
• 精液冷冻保存的适应症：癌症化疗或放疗前；可能影响生育的手术前；精液质量渐进性下降的男性；截瘫男性；心因性不射精男性；低促性腺激素性性腺功能减退症男性；非梗阻性无精子症男性；精子获取后情况；供精保存
• 预防措施与技术：
  • 冷冻和解冻过程：冷冻和解冻造成细胞损伤；减少冰晶形成方法；冷冻技术（一步冷冻法、慢速或多步冷冻法）；冷冻技术测试和质量控制；多次冻融影响和最长存活时间
  • 少量精子的冷冻保存：标准冷冻法不适用于少量精子；少量精子冷冻方式
  • 感染检测和防止交叉污染：液氮池微生物污染问题；安全措施；样本检测项目；特殊情况样本处理
  • 防止储存材料丢失的安全措施：长期储存应有的程序；癌症化疗前精子储存的重要性
  • 孤儿样本问题：样本所有者消失或死亡情况；实验室责任和样本所有权问题
• 生物学方面：冷冻导致精液质量下降；改善方法
• 证据总结与建议：
  • 证据总结：精子冷冻保存目的；冷冻技术有待改进
  • 建议：为可能影响生育的男性提供精液冷冻保存；睾丸活检时同时进行精子冷冻保存；当地无冷冻保存条件时告知患者；预防感染传播和样本污染；分开储存感染阳性和阴性样本